A grande novidade de GTA V, é que o jogador controla três personagens que de alguma forma, têm sua vida interligada. Michael é um homem na casa dos quarenta anos, ex-assaltante de bancos e vive com uma família disfuncional. Trevor é um ex-militar e antigo companheiro de Michael, ele vive sozinho em um deserto, e é um psicopata. Franklin é um ladrão de carros,  dono de uma concessionária de automóveis.